众所周知，在抗体和蛋白质药物的配方开发过程中，缓冲液可以帮助实现远离其等电点（pI）的pH值目标(通常低于pI). 缓冲液具有的强大缓冲能力，可以在加工、储存和给药过程中为抗体蛋白分子提供最佳的物理和化学稳定性。由于大多数传统的单克隆抗体的pI在5.9至9.0之间，因此pH值在4.5至6.5之间是单克隆抗体制剂被高度期望的范围，以平衡物理和化学降解风险。

此外，IgG4的pI通常在6至7.1之间，那么pH 5.0则是目标制剂的理想pH值，因为它能够通过静电排斥和降低较高温度下脱酰胺的风险，以达到稳定分子的目的。

尽管在液体和冻干产品中，组氨酸在pH 5.5至6.5的范围内都占据主导地位，但如果目标pH值在4.5至5.5之间，我们依然还有另外三种缓冲液可选，即醋酸盐、柠檬酸盐和琥珀酸盐。这些缓冲物质存在某些固有的挑战，阻碍了它们在静脉和皮下给药以及液体和冻干剂型方面的广泛使用。而组氨酸的pKa值为6，在pH<5.5时缓冲性较差，因此在4.5至5.5的pH范围内应用有限。虽然醋酸盐在此范围内具有良好的缓冲能力，但其易挥发和冷冻干燥过程中溶剂的过度损失是其应用相关的潜在挑战。柠檬酸盐缓冲制剂在皮下应用中使用有限，原因是在皮下注射期间存在坏死的风险。琥珀酸盐在pH4.5至5.5之间提供了强大的缓冲能力，但由于琥珀酸盐结晶影响产品稳定性而导致pH值剧烈波动的风险，通常避免其用于冷冻或冻干的应用。以下表格总结了在注射制剂中使用这四种缓冲液的局限性[1]。

在比较这些缓冲液系统时，琥珀酸盐具有显著的内在优势。首先，其pKa值为4.2和5.6，琥珀酸盐缓冲液在pH4.4和5.8之间提供了优异的缓冲能力。其次，它不像醋酸易挥发，因此能够用于冻干产品。最后，琥珀酸盐已被证明具有体内给药后可接受的耐受性。然后这些优点可能由于琥珀酸盐在冷冻或冷冻干燥过程中易结晶，从而导致pH值波动以及这些pH值波动影响产品稳定性的风险而忽视掉了。

Sundaramurthi et al. [2]在他们的工作中强调了琥珀酸盐由于冻干而引起其pH值变化的程度。在他们的研究中，将50至200mM浓度的琥珀酸缓冲液从0°C冷却至25°C，线性冷冻速率为0.5°C/min，使用低温pH电极表征冷冻对pH的影响。他们的研究表明，pH值波动的大小和方向性取决于起始琥珀酸浓度，起始溶液pH值和冷冻速率。并且这种波动可以通过蛋白质和糖等共溶质的存在而被减弱。琥珀酸盐在冷冻过程中的结晶被确定为其pH值变化的根本原因。

Anvay Ukidve et al.[1] 在他们的工作中评估了使用琥珀酸作为用于pH 4.5至5.5之间的单克隆抗体制剂的缓冲液在冷冻、冷冻储存和冻干中的应用。他们的研究中，发现25mM琥珀酸盐可以作为达到pH5.0的传统单克隆抗体制剂缓冲液；同时确定琥珀酸单钠的选择性结晶为其pH值变化的根本原因。此外，他们的工作证实通过加入2%w/v的蔗糖可以减轻琥珀酸单钠的结晶，从而极大缓解pH值的波动，使其可以用于mAb药物制剂，并在加速动力学稳定性测试中显示出可接受的质量属性。

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产品信息：

·产品名称:Succinic Acid, High Purity, Low Endotoxin, Low Metals, NF, EP, BP, JPE, ChP (S-142)

·中文名称：琥珀酸

·分子式：C4H6O4

·分子量：118.09 g / mol

·CAS号：110-15-6

·产品货号：S-142

产品特点：

·高纯度，超低内毒素，超低微生物含量，超低金属杂质残留

·质量指标新增DNA，RNA，DNA酶，RNA酶，脂肪酶和亚硝酸盐检测

·符合多国药典：NF, EP, BP, JPE, ChP

·符合ICH Q3D标准

·符合GMP标准

·美国DMF和中国CDE药用辅料登记工作进行中

产品应用：

·缓冲液

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[1]Anvay Ukidvea,1 , Kelvin B. Remberta,1,2 , Ragaleena Vanipentaa , Patrick Doriona,2 , Pierre Lafarguetteb , Timothy McCoya,2 , Atul Salujaa , Raj Suryanarayananc , Sanket Patkea, Succinate buffer in biologics Products；real world formulation considerations, processing risks and mitigation strategies. Pharmaceutics, Drug Delivery and Pharmaceutical Technology. 2022.

[2]Sundaramurthi P, Shalaev E, Suryanarayanan R. Calorimetric and diffractometric evidence for the sequential crystallization of buffer components and the consequential pH swing in frozen solutions. J Phys Chem B. 2010;114(14):4915–4923.

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